ACE-hemmere kan utløse angioødem, selv etter mange års ukomplisert behandling. Disse pasientene har som hovedregel normal mengde C1-INH. Hvorfor bare noen pasienter utvikler slikt ødem er ikke fullstendig forstått. Alle typer ACE-hemmere kan gi ødem. Tilstanden er en aktuell differensialdiagnose ved angioødem, men er lite kjent.

Angioødem ved ACE-hemmere (Publisert i Tidsskrift for Den norske lægeforening 1994; 114 (7): 804-6

Erik Waage Nielsen*
Anestesiavdelingen.
8092 Nordland Sentralsykehus

Per Allan Stenberg
Anestesiavdelingen.
8092 Nordland Sentralsykehus

Einar Einarsen
Kommunelege
8924 Vik i Helgeland.

Harald Thidemann Johansen
Farmasøytisk Institutt. Universitetet i Oslo
Blindern. 0316 Oslo

Tom Eirik Mollnes
Avd. for Immunologi og Transfusjonsmedisin.
8092 Nordland Sentralsykehus og
Universitetet i Tromsø

Kontaktperson:
Erik Waage Nielsen,
Anestesiavdelingen.
Nordland Sentralsykehus
Telefon: 755 34000 Fax 755 34073 E-mail erikwn@fagmed.uit.no

Nøkkelord: Bivirkninger, Blodtrykk, Hjertesvikt, Legemidler, Ødem.

Nielsen EW, Stenberg PA, Einarsen E, Thidemann Johansen H, Mollnes TE

ACE-inhibitor induced angioedema

Angioedema as an adverse effect of angiotensin converting enzyme-inhibitors (ACE-inhibitors) is reported to occur in one to two out of 1000 treated patients per year. The estimation may be too low as the swellings of face, lips, tongue and throat is very often attributed to allergy towards nutritives. Furthermore, attacks of edema may come after months or even years of ACE-inhibitor treatment, thereby obscuring the link to the medication. This adverse effect is nonimmunogenic. The edema is explained by local enhancement of bradykinin, which under normal circumstances is broken down by angiotensin converting enzyme. The question of what makes some people liable is still unsolved. The edema can develop quickly and may lead to suffocation. The effect of conventional antiallergic treatment in form of steroids, antihistamines and epinephrine is in many cases insufficient. Intubation of the larynx might prove necessary, but can be extremely difficult due to a massive glassy edema. Involvement of the neck can sometimes hinder tracheotomy. Early intervention is therefore mandatory. The authors present 2 cases with moderate swellings and discuss a potential, yet experimental use of C1-inhibitor concentrate in the treatment of ACE-inhibitor provoked angioedema.

Sammendrag

Angioødem i tunge og hals ved bruk av ulike typer ACE-hemmere er til nå rapportert å ramme en til to av 1000 behandlede pasienter. Dette kan være for lave estimat ettersom tilstanden er lite kjent. Ødemet kan oppstå plutselig etter måneder til års behandling, og i noen tilfeller gå tilbake av seg selv mens pasienten fortsetter tablettinntaket. Dette gjør det vanskelig å sette ødemet i forbindelse med tablettinntaket og angioødemet forveklses ofte med fødemiddel allergi. Tilstanden illustreres ved to tifelle. Enkelte anfall kan gi et glassaktig ødem som truer luftveiene og gjør intubasjon vanskelig, hevelse på halsen kan hindre trakeotomi. Ettersom ødemet kan oppstå ved strukturelt ulike ACE-hemmere, og også etter skifte til annen type, er ødemet neppe immunologisk mediert. Hevelsene er ikke ledsaget av urticaria eller kløe. Konvensjonell anti-allergisk behandling med adrenalin, antihistaminer og steroider har usikker og i mange tilfeller utilstrekkelig effekt på forløpet. Årsaken antas å skyldes lokal opphoping av bradykinin, en ødem-mediator som normalt brytes ned av angiotensinkonverterende enzym (ACE). C1-inhibitor er den viktigste hemmer av kallikrein-kinin systemet, som ved aktivering leverer bradykinin, og forfatterne drøfter en forsøksvis bruk av C1-inhibitor konsentrat ved alvorlig angioødem utløst av ACE-hemmer. Dette må ikke forsinke intubasjon eller trakeotomi dersom det anses nødvendig.
 

Forbruket av ACE-hemmere har økt kraftig siden introduksjonen på det norske marked i 1982. Spesielt stor var økningen fra 1987 da disse medikamentene ble tillatt brukt av allmennpraktiserende leger til behandling av pasienter med høyt blodtrykk (fig 1). I dag er Capotenâ (Kaptopril) Renitecâ (Enalapril) og Vivatecâ, Zestrilâ (Lisinopril) registrert i Norge. Disse legemidlene hører nå til førstehåndsbehandlingen mot høyt blodtrykk og hjertesvikt, og det er vist at de forsinker diabetisk nyreskade (1) og retinopati (2). De er effektive i å senke blodtrykket og øker overlevelse ved hjertesvikt (3). Til forskjell fra en del av de eldre antihypertensiva synes det å tåles godt av de aller fleste. En hyppig, men ikke alvorlige bivirkning er hoste (4). Ofte ses en forbigående økning i kreatinin (5) og alvorlige tilfeller av nyresvikt forekommer (6). Det er etter hvert kommet en rekke rapporter om til dels alvorlig angioødem ved bruk av ACE-hemmere. Tilstanden er lite kjent og forveksles ofte med reaksjon på fødemidler. Angioødemet kan plutselig opptre etter at pasienten i lengre tid har tatt ACE-hemmere uten ubehag, for i noen tilfeller å gå tilbake av seg selv, mens pasienten fortsetter tablettinntaket. Bivirkningsnemda uttalte nylig at de ser alvorlig på denne bivirkningen (7). Vi omtaler angioødemet illustrert med to nylig oppdagede tilfeller fra Nordland fylke og drøfter årsak og behandling.

Pasient 1. 61 år gammel kvinne med kronisk obstruktiv bronkitt, røker. Hypertensjonsbehandlet med atenolol (Tenormin) i ni år, byttet til enalaprilat (Renitec) 20 mg og brukte det i ett år og fem måneder. I denne siste perioden var hun plaget med svimmelhet etter tablettinntaket. Hun fikk så to episoder med hevelser i ansiktet. Første gang i underleppe, hvor venstre side gradvis hovnet opp i løpet av tre timer til hele leppen var involvert. Det var ingen kløe, urticaria eller bronkospasme. Blodtrykk var 170/90 mm Hg. Hun fikk prednisolon 10 mg og dexklorfeniramin (Polaramin) 2 mg tabletter samt 0,2 ml Adrenalin 1mg/ml subkutant uten effekt. Først etter en uke gikk hevelsen tilbake. Etter nye tre uker fikk hun så akutt innsettende hevelse av tungens venstre side. Dette skjedde mens hun stelte seg til morgenen, og i speilet så hun hvordan det utviklet seg en betydelig hevelse. Hun hadde vondt for å svelge, men ikke pustevansker. Hun fikk 0,5 ml adrenalin 1 mg/ml subkutant og promethazin (Phenergan) 25 mg intramuskulært uten effekt. Behandlingen ble gjentatt etter en halv time. Pasienten fikk da forbigående skjelvinger og hjertebank. Etter en time var det fortsatt ingen forandring. 100 mg hydrokortison ble satt intravenøst. Etter ytterligere tre timer var hevelsen i tilbakegang og forsvant etter halvannet døgn. Medikamentet ble seponert.

Pasient 2. 54 år gammel kvinne med migrene, Menières sykdom, astma og primær biliær kirrhose. Bruker østradiol (Trisekvens) tabletter, budesonid (Pulmicort) og terbutalin (Bricanyl) spray, dexklorfeniramin (Polaramin Prolongatum) og teofyllin (Theo-Dur) tabletter. Godt fysisk funksjonsnivå. Hypertensjonsbehandlet med enalaprilat (Renitec) tabletter 5 mg to ganger daglig og bendroflumethiazid (Centyl med kaliumklorid) siste ett år og ni måneder. Tilsammen syv anfall med hevelser i denne perioden, det første etter seks måneder. Hevelser i kinn, leppe og tunge. Det var ikke kløe, utslett, svelgvansker eller pustevansker. Pasienten satte hevelsene i sammenheng med inntak av ulike typer mat, fordi hevelsen alltid kom i tilslutning til måltid eller tygging. Hun ble som oftest behandlet med antihistaminer og hydrokortison 100 mg intramuskulært, senere også adrenalin til inhalasjon. De første ganger gikk hevelsene tilbake etter ca tre timer, senere varte de opp til tre døgn, uten sikker effekt av behandling. Ved et anfall satte legen adrenalin 1 mg intramuskulært i tillegg til antihistaminer og steroider. Til tross for behandlingen tiltok hevelsen de nærmeste timer (se fig 2a) og til slutt sprakk leppen. ACE-hemmer ble så seponert. Hun har ikke hatt hevelser i det året som er gått siden. Hun spiser også uten ubehag den maten hun selv mente var årsak til hevelsene.

Forekomst

Forbruket av ACE-hemmere som i 1992 lå på 12,4 definerte døgndoser per 1000 innbyggere/døgn, innebærer at omlag 50 000 mennesker til enhver tid får behandling med en ACE-hemmer (8). Tilfeller av angioødem ved ACE-hemmer oppgis til 0,1 - 0,2% (9). Hvis dette er riktige frekvensanslag, vil 50-100 tilfeller av angioødem utløst av ACE-hemmere opptre årlig i Norge. Ett forhold som naturlig nok gjør det vanskelig for mange å sette hevelsene i forbindelse med ACE-hemmer, er at ødemet kan oppstå etter mange måneders behandling. Ett tilfelle ble oppdaget etter syv års behandling (10). Til nå har imidlertid ca 70% av de rapporterte angioødem tilfellene ved ACE-hemmer inntrådt de første 3 uker av behandling (11).

Årsak

Straksallergisk- eller annen antistoff reaksjon kan ikke forklare ødemet. Det forekommer ved strukturelt forskjellige ACE-hemmere og ofte også ved bytte av ACE-hemmer hos samme pasient (12). Ødemet regnes derfor som klasse relatert. Angiotensin konverterende enzym katalyserer ikke bare omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II, men også nedbrytning av vasoaktive kininer, deriblant bradykinin (13). Mest sannsynlig kan både angioødemet som bivirkning (14), men også endel av den tilsiktede virkningen av ACE-hemmer, forklares nettopp ved opphoping av bradykinin lokalt i ulike vev (15). ACE finnes nemlig ikke bare i lungene, men i de fleste vev (16). Utløsende årsaker til ødemet har vært vanskelig å finne, og det er ingen god samlende forklaring på hvorfor bare noen få rammes av ødemet. Enkelte mener at ACE-hemmere med lengre virketid gir alvorligere angioødem (11), andre spekulerer i at nylig gjennomgått operasjon eller tannbehandling (17), intubasjon (18), tidligere tilfeller av ansiktshevelser (19) eller adipositas (17) kan disponere for angioødemet.

Klinikk og behandling

Ødemet sitter oftest i tunge og leppe (20), kan involvere svelg og larynx og gi kvelning (21). Typisk for mange tilfeller er den raske utvikling av ødemet. Så mange som 22% av pasientene kan få alvorlig luftveisobstruksjon (21). Før eller under transport til sykehus må man være forberedt på våken intubasjon eller nød-trakeotomi. Imidlertid er det flere rapporter om dødelig utgang hvor selv erfarne anestesileger ikke har klart å intubere disse pasientene fordi ødemet var så omfattende og anatomien sterkt forandret (22). Trakeotomi kan vanskeligjøres ved at hevelsene involverer hals og nakke. Luftveiene bør derfor sikres før ødemet blir for stort. Medikamentell behandling med konvensjonell antiallergisk behandling med steroider, adrenalin og antihistaminer har usikker effekt, og i mange tilfeller har det tilsynelatende ingen effekt på utviklingen (21,23,24). Dette var også tilfelle hos pasientene vi refererer. Imidlertid har vi ikke grunnlag for å fraråde bruken av disse medikamentene ved ACE-utløst angioødem. ACE-hemmer må seponeres og pasienten kan heller ikke få en annen type ACE-hemmer (21).

Figur 3. Forenklet skjema over bradykinin-
omsetting og betydning av C1-inhibitor protein.

Tegnforklaring:

*reaksjon hemmes av C1-inhibitor
*reaksjonen blokkeres av legemidler som hemmer angiotensin-
konverterende enzym (behandling med ACE-hemmer vil gi opphopning av 
bradykinin)

Diskusjon

Flere forfattere trekker parallell mellom ACE-utløst angioødem og hereditært angioødem, hvor pasientene har for lite fungerende C1-inhibitor protein (25-28). Ved begge tilstander kan et ikke-allergisk oro-faryngealt ødem gi alvorlig luftveishindring og kvelning. Bradykinin eller kinin lignende substanser står trolig sentralt i begge ødem typer; ved hereditært angioødem på grunn av økt produksjon, ved ACE-utløst angioødem på grunn av redusert nedbrytning. Adrenalin, steroider og antihistaminer synes å ha utilstrekkelig effekt ved begge tilstander. Adrenalin kan dessuten tenkes å være uheldig til hjertsyke pasienter (29). Til forskjell fra pasienter med hereditært angioødem har pasienter med ACE-utløst angioødem normal plasma konsentrasjon av C1-inhibitor, i de studier der det er målt (25,30,31). Dyreforsøk samt kasuistiske meddelser gir likevel støtte for at behandling med C1-inhibitor konsentrat kan virke gunstig ved ACE-utløst angioødem (32,33). Tilførsel av C1-inhibitor protein har ingen kjente bivirkninger, det er et protein uten enzymatisk aktivitet og er den viktigste hemmer av klassisk komplement kaskade og kallikrein-kinin systemet. Sistnevnte avgir bradykinin ved aktivering (fig 3). "C1-Inaktivator" (Behring) er et renset konsentrat fra humant europeisk plasma som er virus inaktivert. Det kan søkes brukt på registrerings fritak. Det alvorlige forløp som angioødem utløst av ACE-hemmer kan ha, mener vi kan forsvare forsøksvis bruk av 2-4 ampuller C1-inhibitor konsentrat (1000-2000 units) intravenøst. Det tilsvarer mengden av C1-inhibitor i 1-2 liter plasma. Dette må imidlertid ikke forsinke transport, intubasjon eller annen akutt-behandling. I framtiden er det mulig at bradykinin antagonister som HOE-140 (34) kan brukes i behandling av ACE-utløst angioødem.

Litteratur

1. Gronhagen-Riska C. ACE-hämmarnas effekt på njurfunktionen. Nord Med 1990; 105: 219-22.

3. Hofman-Bang C, Ryden L, Ponikowski P. Mortalitetsstudier vid hjärtsvikt. Ace-hämmarnas roll allt viktigare. Läkartidningen 1991; 88: 4407-9.

5. Berg KJ. ACE-hemmere og nyrefunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 1992; 112: 461-2.

7. Gadeholt G, Aursnes I. ACE hemmere (Bivirkningssituasjonen 5). Tidsskr Nor Lægeforen 1989; 109: 3436-7.

8. Legemiddelforbruket i Norge 1988-1992. Oslo, Norway: Norsk Medisinaldepot A/S, 1993.

9. Slater EE, Merrill DD, Guess HA, Roylance PJ, Cooper WD, Inman WH et al. Clinical profile of angioedema associated with angiotensin converting-enzyme inhibition. JAMA 1988; 260: 967-70.

10. Chin HL, Buchan DA. Severe angioedema after long-term use of an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Ann Int Med 1990; 112: 312-333.

11. Hedner H, Samuelsson O, Lunde H, Lindholm L, Andren L, Wiholm BI. Angio-oedema in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. BMJ 1992; 304: 941-6.

13. Erdos EG. Some old and some new ideas about Kinin metabolism. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: 20-4.

14. Anderson MW, deShazo RD. Studies of the mechanism of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-associated angioedema: The effect of an ACE inhibitor on cutaneous responses to bradykinin, codeine, and histamine. J Allergy Clin Immmunol 1990; 85: 856-8.

15. Gavras I, Madias NE, Ponce P, Weigert A, Moreira J, Neves P et al. Bradykinin-Mediated Effects of ACE Inhibition. Kidney Int 1992; 42: 1020-9.

16. Frohlich ED, Iwata T, Sasaki O. Clinical and physiological significance of local renin-angiotensin systems. Am J Med 1989; 87: 19-23.

17. Jain M, Armstrong L, Hall J. Predisposition to and late onset of upper airway obstruction following angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Chest 1992; 102: 871-4.

18. Kharasch ED. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema associated with endotracheal intubation. Anesth Analg 1992; 74: 602-4.

20. Haddad A, Frenkiel S, Small P. Angioedema of the head and neck. J Otolaryngol 1985; 14: 14-6.

21. Roberts JR, Wuerz RC. Clinical characteristics of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema. Ann Emerg Med 1991; 20: 555-8.

22. Giannoccaro PJ, Wallace GJ, Higginson LA, Williams WL. Fatal angioedema associated with enalapril. Can J Cardiol 1989; 5: 335-6.

25. Seidman MD, Lewandowski CA, Sarpa JR, Potesta E, Schweitzer V. Angioedema related to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 102: 727-30.

27. Agostoni A, Cicardi M, Porreca W. Peripheral edema due to increased vascular permeability: a clinical appraisal. Int J Clin Lab Res 1992; 21: 241-6.

28. Nielsen EW. Hereditært angioødem. Tidsskr Nor Lægeforen 1989; 109: 1383-5.

29. Smith ME, Morgan MT. Angioedema of the head and neck and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Otolaryngol Head Neck Surg 1989; 101: 93-5.

30. McElligott S, Perlroth M, Raish L. Angioedema after substituting lisinopril for captopril. Ann Intern Med 1992; 116: 426-7.

32. Caspritz G. The blocking by human C1-inactivator of both carrageenin paw edema and its potentiation by the angiotensin converting enzyme-inhibitor ramipril. IRCS Med Sci 1986; 14: 568-9.

33. Wernze H. Angioneurotisches Ödem unter ACE-Hemmern: Häufigkeit, klinische Charakeristik, Auslösemechanismen. Z Kardiol 1988; 77: 61-4.

34. Rhaleb NE, Rouissi N, Jukic D, Regoli D, Henke S, Breipohl G et al. Pharmacological characterization of a new highly potent B2 receptor antagonist (HOE 140: D-Arg-[Hyp3,Thi5,D-Tic7, Qic8]bradykinin). Eur J Pharmacol 1992; 210: 115-20